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导读

多发性瘤（MM），作为一种血液系统的恶性肿瘤，主要由浆细胞异常增生并产生过量的单克隆免疫球蛋白或轻链（即M蛋白）所致。这种疾病常常引发免疫系统功能异常，表现为多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血和肾损害等症状。尽管目前对多发性瘤尚无法实现根治，但自体干细胞移植及新型药物如蛋白酶体抑制剂、来那度胺、伊沙佐米，或最近在中国上市的daratummab，为患者提供了深层次的缓解，并在长期保持稳定。对于65岁以下并具备移植条件的患者，经过4个标准化疗方案后，自体干细胞移植的巩固治疗能够有效地帮助患者实现长期缓解状态。

病例介绍

2019年2月，一名40岁的男性患者在常规体检中发现肌酐升高及尿蛋白+++，随后前往医院就诊。影像学检查显示浆细胞比例为20%，免疫固定电泳提示M蛋白含量为16.9%，IgA水平为10.3g/L，κ链为13.6g/L，游离κ-轻链为2510.00mg/L，Fκ-/Fλ-轻链比值为241.346。活检结果显示浆细胞增生，分布弥散或小灶，刚果红染色结果为阴性（见图1）。FISH探针检测显示1q21位点扩增和IGH重排可能（见图2）。染色体核型正常。诊断为多发性瘤（IgA-κ型，ISS分期Ⅱ期，DS分期Ⅰ期A亚型），属于高危组。治疗方案为两个疗程“PCD”（硼替佐米2.3mg[d1,4,8,11]+地塞米松40mg[d1-2,4-5,8-9,11-12]+环磷酰胺500mg[d1,8,15]）短疗程化疗。复查M蛋白结果为14.2%，随后进行了两个疗程的“VRd”治疗（硼替佐米2.3mg[d1,4,8,11]+来那度胺25mg[d1-d14]+地塞米松20mg[d1-2,4-5,8-9,11-12]）。复查结果显示M蛋白为8.2%，影像学检查大致正常，未见浆细胞。2019年7月12日，患者接受了环磷酰胺3.0g和依托泊苷0.4g联合化疗以进行动员，7月20日注射细胞因子G-CSF 150ug，[1/12h*4]动员，7月24日至26日进行分离和冻存造血干细胞，总分离细胞数为MNC464.4*10^8个，平均每公斤7.5*10^8个，CD34+细胞数为8.82*10^6。预处理采用马法兰，过程顺利。8月2日完成自体干细胞移植，回输自体干细胞201ml，活化细胞比例为90%，输注过程顺利。术后第4天患者出现口腔溃疡、恶心、呕吐等症状，给予细胞因子、TPO等治疗，并进行预防性抗真菌、抗感染、抗病毒及止血治疗，同时支持输注血小板。第12天，患者的粒细胞和血小板植活。9月11日复查免疫固定电泳结果显示M蛋白为24.7%，ELP上出现一条M蛋白带，与抗IgG和抗K形成的特异性反应沉淀带略有异常。9月20日给予单药硼替佐米2.3mg[d1,4,8,11]维持治疗，复查结果显示M蛋白转阴，影像学检查正常，微小残留阴性（见图3）。

图1.活检：刚果红染色结果为阴性

免疫组化显示CD38：弥散或小灶性阳性；CD138：弥散或灶性阳性（见图）；CD56：弥散或小灶性阳性；Ka：散在或灶性阳性；Lambda：个别细胞阳性，结论为异常浆细胞增生，考虑浆细胞性瘤（PCM）。

图2. FISH探针结果：1. IGH分离探针表现为非典型异常信号模式，阳性率约为28%；2. 1q21位点信号扩增，阳性率约为43%。

图3. 微小残留检测：未见免疫表型明显异常的细胞（残留瘤细胞＜10^-5）。

讨论

在自体干细胞移植后，患者的免疫固定电泳显示M蛋白为24.7%，并出现了新的M蛋白带（见图4），这一现象是否意味着疾病复发呢？

自体干细胞移植后的监测中，我们常见恶性浆细胞克隆产生的单克隆重链和/或轻链，这在血清蛋白电泳中表现为M尖峰，作为疾病的重要标志物。监测M蛋白的水平是临床评估多发性瘤的常用指标。研究表明，经过大剂量化疗后的自体干细胞移植，部分患者可能出现寡克隆免疫球蛋白条带（与初诊时鉴定的免疫球蛋白不同，这种现象被称为克隆同种型转换（CIS））。尽管CIS与临床预后和免疫重建的关系尚不明确，但在Ye Rebecca的回顾性分析中，有22%的MM患者在自体干细胞移植后出现了CIS。CIS与无进展生存期和总生存期相关联，且复发患者的同种型通常与CIS不同。CIS还与较低的CD8+ T细胞百分比和较高的CD4/CD8比值相关联。CIS被认为是一种良性的现象，可能预示着患者获得长期缓解，且可能与B细胞之外的免疫系统有关，具体机制仍需进一步研究。